Ny informasjon om hvordan krysstale mellom bukspyttkjertelceller kan føre til sjelden form for diabetes

Written by redaktør

Mutante fordøyelsesenzymer aggregerer i nærliggende insulinproduserende betaceller, og utløser en arvelig tilstand som kan kaste lys over andre sykdommer i bukspyttkjertelen.

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

I bukspyttkjertelen er insulinproduserende betaceller gruppert med andre hormonproduserende endokrine celler og omgitt av bukspyttkjerteleksokrine celler som skiller ut fordøyelsesenzymer. Forskere fra Joslin Diabetes Center har nå vist hvordan en form for den sjeldne arvelige sykdommen kjent som mature onset diabetes of the young (MODY) er drevet av muterte fordøyelsesenzymer generert i bukspyttkjertelens eksokrine celler som deretter tas opp av tilstøtende insulin-utskillende betaceller.

Dette funnet kan hjelpe til med å forstå andre sykdommer i bukspyttkjertelen, inkludert diabetes type 1 eller type 2, der unormal molekylær krysstale mellom disse to cellegruppene kan spille en skadelig rolle, sa Joslin seniorforsker Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Koseksjonsleder for Joslins Islet and Regenerative Biology Section og professor i medisin ved Harvard Medical School.

De fleste versjoner av MODY er forårsaket av en enkelt mutasjon i gener som uttrykker proteiner i betacellene. Men i en form for MODY kalt MODY8, er et mutert gen i nærliggende eksokrine celler kjent for å starte denne skadelige prosessen, sa Kulkarni, tilsvarende forfatter på en Nature Metabolism-artikkel som presenterer arbeidet. Forskere i laboratoriet hans oppdaget at i MODY8 samler fordøyelsesenzymer generert av dette muterte genet seg i betacellene og svekker deres helse og insulinfrigjørende funksjon.

"Mens den endokrine og eksokrine bukspyttkjertelen danner to distinkte deler med forskjellige funksjoner, former deres nære anatomiske forhold deres skjebne," sa Sevim Kahraman, PhD, en postdoktor i Kulkarni-laboratoriet og hovedforfatter av artikkelen. "Den patologiske tilstanden som utvikler seg i den ene delen svekker den andre."

"Selv om MODY8 er en svært sjelden sykdom, kan den kaste lys over generelle mekanismer involvert i utviklingen av diabetes," sa Anders Molven, PhD, en medvirkende forfatter og professor ved Universitetet i Bergen i Norge. "Våre funn viser hvordan en sykdomsprosess som starter i den eksokrine bukspyttkjertelen til slutt kan påvirke de insulinproduserende betacellene. Vi tror at en slik negativ eksokrin-endokrin krysstale kan være spesielt relevant for å forstå noen tilfeller av type 1-diabetes."

Kulkarni forklarte at det muterte CEL-genet (karboksylesterlipase) i MODY8 også regnes som et risikogen for type 1-diabetes. Det reiser spørsmålet om noen tilfeller av type 1 diabetes også har disse aggregerte mutante proteinene i betaceller, sa han.

Studien begynte med å modifisere en human eksokrin (acinar) cellelinje for å uttrykke det mutante CEL-proteinet. Når betaceller ble badet i løsning fra enten muterte eller normale eksokrine celler, tok betacellene opp både de muterte og normale proteinene, og brakte inn høyere antall av de muterte proteinene. De normale proteinene ble degradert ved vanlige prosesser i betacellene og forsvant over flere timer, men mutantproteinene gjorde det ikke, i stedet dannet de proteinaggregater.

Så hvordan påvirket disse aggregatene funksjonen og helsen til betacellene? I en serie eksperimenter beviste Kahraman og hennes kolleger at cellene ikke skiller ut insulin like godt etter behov, prolifererte saktere og var mer sårbare for død.

Hun bekreftet disse funnene fra cellelinjer med eksperimenter i celler fra menneskelige donorer. Deretter transplanterte hun menneskelige eksokrine celler (igjen uttrykker enten det muterte eller det normale fordøyelsesenzymet) sammen med menneskelige betaceller til en musemodell designet for å akseptere menneskelige celler. "Selv i det scenariet kunne hun vise at det muterte proteinet igjen blir tatt opp mer av betacellen i forhold til det normale proteinet, og det danner uløselige aggregater," sa Kulkarni.

I tillegg, ved å undersøke bukspyttkjertelen fra personer med MODY8 som døde av andre årsaker, så forskerne at betacellene inneholdt det muterte proteinet. "Hos friske givere fant vi ikke engang det normale proteinet i betacellen," sa han.

"Denne MODY8-historien startet opprinnelig med klinisk observasjon av pasienter med diabetes som også har fordøyelsesproblemer, noe som førte til funnet av en felles genetisk nevner," sa Helge Raeder, MD, medforfatter og professor ved Universitetet i Bergen. "I den nåværende studien lukker vi sirkelen ved å mekanisk koble disse kliniske funnene. I motsetning til våre forventninger ble et fordøyelsesenzym som normalt var bestemt for tarmen, i stedet villedet til å gå inn i bukspyttkjertelens holme i syk tilstand, og til slutt kompromitterte insulinutskillelsen.»

I dag behandles personer med MODY8 med insulin eller orale diabetesmedisiner. Kulkarni og hans kolleger vil se etter måter å designe mer skreddersydde og personlig tilpassede terapier. "Kan vi for eksempel løse opp disse proteinaggregatene, eller begrense deres aggregering i betacellen?" han sa. "Vi kan ta signaler fra det som har blitt lært i andre sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom som har en lignende aggregeringsmekanisme i cellene."

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

Om forfatteren

redaktør

Sjefredaktør for eTurboNew er Linda Hohnholz. Hun er basert i eTN HQ i Honolulu, Hawaii.

Legg igjen en kommentar

eTurboNews | Reisebransjens nyheter