Ny tilnærming for å forhindre alvorlige bivirkninger av kreftimmunterapi

Written by redaktør

Eksperter ved Cincinnati Children's rapporterer, hos mus, at en antistoffbehandling kan forbedre overlevelsen når en viss type "cytokinstorm" rammer.

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

Enten det er barn som takler sjeldne autoimmune sykdommer eller kreftpasienter som søker lovende nye immunterapier, lærer flere mennesker om en ofte dødelig form for overreaksjon av immunsystemet kalt en "cytokinstorm."              

Klinikere og forskere som har kjent til cytokinstormer i lang tid vet også at mange faktorer kan være involvert i å utløse dem, og bare noen få behandlinger kan bremse dem. Nå rapporterer et team fra Cincinnati Children's tidlig suksess med å temme noen cytokinstormer ved å forstyrre signaler som kommer fra aktiverte T-celler i immunforsvaret vårt. 

Detaljerte funn ble publisert 21. januar 2022 i Science Immunology. Studien har tre hovedforfattere: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain og Amanpreet Singh Chawla, PhD, alle tidligere med Cincinnati Children's. Senior tilsvarende forfatter var Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professor, avdeling for immunbiologi og meddirektør for Senter for betennelse og toleranse ved Cincinnati Children's.

"Denne oppdagelsen er viktig fordi vi har vist, i mus, at de systemiske inflammatoriske veiene involvert i denne typen T-celle-drevet cytokinstorm kan dempes," sier Pasare. "Mer arbeid vil være nødvendig for å bekrefte at tilnærmingen vi brukte på mus også kan være trygg og effektiv for mennesker. Men nå har vi et klart mål å forfølge.»

Hva er en cytokinstorm?

Cytokiner er bittesmå proteiner som skilles ut av praktisk talt alle celletyper. Dusinvis av kjente cytokiner utfører en rekke vitale, normale funksjoner. I immunsystemet hjelper cytokiner med å veilede T-celler og andre immunceller til å angripe og fjerne invaderende virus og bakterier samt bekjempe kreft.

Men noen ganger oppstår en "cytokinstorm" fra å ha for mange T-celler i kampen. Resultatet kan være overflødig betennelse som kan forårsake ekstrem, til og med dødelig skade på sunt vev.

Den nye forskningen belyser signalprosessen på molekylært nivå. Teamet rapporterer at det eksisterer minst to uavhengige veier som utløser betennelse i kroppen. Selv om det er en velkjent og etablert vei for betennelse for å reagere på inntrengere utenfor, beskriver dette arbeidet en mindre forstått vei som driver "steril" eller ikke-infeksjonsrelatert immunaktivitet.

Håpefulle nyheter for kreftomsorgen

To av de mest spennende utviklingene i kreftomsorgen de siste årene har vært utviklingen av sjekkpunkthemmere og kimær antigenreseptor T-celleterapi (CAR-T). Disse behandlingsformene hjelper T-celler med å oppdage og ødelegge kreftceller som tidligere unngikk kroppens naturlige forsvar.

Flere legemidler basert på CAR-T-teknologi er godkjent for behandling av patenter som kjemper mot diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom, mantelcellelymfom, multippelt myelom og B-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL). I mellomtiden. en rekke sjekkpunkthemmere hjelper mennesker med lungekreft, brystkreft og flere andre maligne sykdommer. Disse behandlingene inkluderer atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) og pembrolizumab (Keytruda).

Men for noen pasienter kan disse behandlingene tillate svermer av useriøse T-celler å angripe sunt vev så vel som kreften. I en serie med mus- og laboratorieeksperimenter rapporterer forskerteamet ved Cincinnati Children's at de sporer opp kilden til betennelse som følge av denne T-cellens feiloppførsel og demonstrerer en måte å forhindre det på.

"Vi har identifisert en kritisk signalknute som brukes av effektorminne T-celler (TEM) for å mobilisere et bredt proinflammatorisk program i det medfødte immunsystemet," sier Pasare. "Vi fant at cytokintoksisitet og autoimmun patologi kunne reddes fullstendig i flere modeller av T-celledrevet betennelse ved å forstyrre disse signalene enten gjennom genredigering eller med småmolekylære forbindelser."

Uten behandling døde 100 prosent av musene som ble indusert til å oppleve en cytokinstorm som de utløst av CAR-T-terapi innen fem dager. Men 80 prosent av musene som ble behandlet med antistoffer for å blokkere signaler som kommer fra aktiverte T-celler, overlevde minst syv dager.

Funn er ikke aktuelt for COVID-19

Mange mennesker med alvorlige infeksjoner fra SARS-CoV-2-viruset har også lidd av cytokinstormer. Imidlertid er det avgjørende forskjeller mellom systemisk betennelse utløst av en virusinfeksjon og denne "sterile" formen for løpsk betennelse forårsaket av aktiverte T-celler.

"Vi har identifisert en klynge av gener som er unikt indusert av TEM-celler som ikke er involvert i viral eller bakteriell infeksjonsrespons," sier Pasare. "Dette betyr en divergerende utvikling av disse to mekanismene for medfødt aktivering."

Neste trinn

I teorien kan en antistoffbehandling tilsvarende den som ble brukt i musestudiene gis til kreftpasienter før de får CAR-T-behandling. Men mer forskning er nødvendig for å avgjøre om en slik tilnærming er trygg nok til å teste i kliniske studier på mennesker.

I tillegg til å gjøre en lovende form for kreftbehandling tilgjengelig for flere mennesker, kan kontroll av denne sterile betennelsesveien være nyttig for barn født med en av tre svært sjeldne autoimmune sykdommer, inkludert IPEX-syndrom, som er forårsaket av en mutasjon i FOXP3-genet; CHAI sykdom, som skyldes funksjonsfeil i CTLA-4-genet; og LATIAE-sykdom, forårsaket av mutasjoner i LRBA-genet. 

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

Om forfatteren

redaktør

Sjefredaktør for eTurboNew er Linda Hohnholz. Hun er basert i eTN HQ i Honolulu, Hawaii.

Legg igjen en kommentar

eTurboNews | Reisebransjens nyheter