Mutante stamceller trosser utviklingsregler

Written by redaktør

Å fjerne ett gen fra utviklende hjerteceller gjør at de plutselig blir til hjernecelleforløpere, noe som får Gladstone-forskere til å revurdere cellulær identitet.

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

Tenk deg at du baker en kake, men du går tom for salt. Selv med den manglende ingrediensen, ser røren fortsatt ut som kakedeig, så du stikker den inn i ovnen og krysser fingrene, og forventer å ende opp med noe ganske nær en vanlig kake. I stedet kommer du tilbake en time senere for å finne en ferdig stekt biff.

Det høres ut som en praktisk spøk, men denne typen sjokkerende transformasjon er det som virkelig skjedde med en tallerken med stamceller fra mus da forskere ved Gladstone Institutes fjernet bare ett gen – stamceller som skulle bli hjerteceller, lignet plutselig på forløperne til hjerneceller. Forskernes tilfeldige observasjon øker det de trodde de visste om hvordan stamceller blir til voksne celler og opprettholder sin identitet etter hvert som de modnes.

"Dette utfordrer virkelig grunnleggende konsepter om hvordan celler holder kursen når de begynner på veien til å bli hjerte- eller hjerneceller," sier Benoit Bruneau, PhD, direktør for Gladstone Institute of Cardiovascular Disease og en seniorforfatter av den nye studien publisert i Natur.

Ingen vei tilbake

Embryonale stamceller er pluripotente - de har evnen til å differensiere, eller transformere, til alle typer celler i en fullt utformet voksen kropp. Men det skal mange skritt til for at stamceller skal gi opphav til voksne celletyper. På deres vei til å bli hjerteceller, for eksempel, differensierer embryonale stamceller først til mesoderm, ett av tre primitive vev som finnes i de tidligste embryoene. Lenger nedover stien forgrener mesodermcellene seg for å lage bein, muskler, blodårer og bankende hjerteceller.

Det er generelt godt akseptert at når en celle først har begynt å differensiere seg på en av disse banene, kan den ikke snu for å velge en annen skjebne.

"Ganske mye alle forskere som snakker om celleskjebne, bruker et bilde av Waddington-landskapet, som ser mye ut som et skianlegg med forskjellige skibakker som går ned i bratte, adskilte daler," sier Bruneau, som også er William H. Younger Chair. i kardiovaskulær forskning ved Gladstone og professor i pediatri ved UC San Francisco (UCSF). "Hvis en celle er i en dyp dal, er det ingen måte for den å hoppe over til en helt annen dal."

For et tiår siden oppdaget Gladstone Senior Investigator Shinya Yamanaka, MD, PhD, hvordan man kan omprogrammere fullt differensierte voksne celler til induserte pluripotente stamceller. Selv om dette ikke ga cellene muligheten til å hoppe mellom daler, fungerte det som en skiheis tilbake til toppen av differensieringslandskapet.

Siden den gang har andre forskere oppdaget at med de riktige kjemiske signalene kan noen celler konverteres til nært beslektede typer gjennom en prosess som kalles "direkte omprogrammering" - som en snarvei gjennom skogen mellom nærliggende skiløyper. Men i ingen av disse tilfellene kunne celler spontant hoppe mellom drastisk forskjellige differensieringsveier. Spesielt kan ikke mesodermceller bli forløpere til slike fjerne typer som hjerneceller eller tarmceller.

Likevel, i den nye studien viser Bruneau og hans kolleger at til deres overraskelse kan hjertecelleforløpere faktisk transformeres direkte til hjernecelleforløpere - hvis et protein kalt Brahma mangler.

En overraskende observasjon

Forskerne studerte rollen til proteinet Brahma i differensieringen av hjerteceller, fordi de oppdaget i 2019 at det fungerer sammen med andre molekyler assosiert med hjertedannelse.

I en tallerken med embryonale stamceller fra mus brukte de CRISPR genom-redigeringsmetoder for å slå av genet Brm (det som produserer proteinet Brahma). Og de la merke til at cellene ikke lenger differensierte seg til de normale hjertecelleforløperne.

«Etter 10 dager med differensiering, slår normale celler rytmisk; de er helt klart hjerteceller, sier Swetansu Hota, PhD, førsteforfatter av studien og en stabsforsker ved Bruneau Lab. "Men uten Brahma var det bare en masse inerte celler. Ingen juling i det hele tatt."

Etter ytterligere analyse, innså Bruneaus team at grunnen til at cellene ikke slo var fordi fjerning av Brahma ikke bare slått av gener som kreves for hjerteceller, men også aktiverte gener som trengs i hjerneceller. Hjerteforløpercellene var nå hjerneforløperceller.

Forskerne fulgte deretter hvert trinn av differensiering, og oppdaget uventet at disse cellene aldri returnerte til en pluripotent tilstand. I stedet tok cellene et langt større sprang mellom stamcellebaner enn det noen gang hadde blitt observert før.

"Det vi så er at en celle i en dal i Waddington-landskapet, med de rette forholdene, kan hoppe inn i en annen dal uten først å ta en heis tilbake til toppen," sier Bruneau.

Leksjoner for sykdom

Mens miljøet til celler i en laboratorieskål og i et helt embryo er ganske annerledes, gir forskernes observasjoner lærdom om cellehelse og sykdom. Mutasjoner i genet Brm har vært assosiert med medfødt hjertesykdom og med syndromer som involverer hjernefunksjon. Genet er også involvert i flere kreftformer.

"Hvis fjerning av Brahma kan gjøre mesodermceller (som hjertecelleforløpere) til ektodermceller (som hjernecelleforløpere) i parabolen, så er kanskje mutasjoner i genet Brm det som gir noen kreftceller muligheten til å endre deres genetiske program massivt," sier Bruneau.

Funnene er også viktige på et grunnleggende forskningsnivå, legger han til, da de kan belyse hvordan celler kan endre karakter i sykdomsmiljøer, som hjertesvikt, og for å utvikle regenerative terapier, for eksempel ved å indusere nye hjerteceller.

"Studien vår forteller oss også at differensieringsveier er langt mer intrikate og skjøre enn det vi trodde," sier Bruneau. "En bedre kunnskap om veiene til differensiering kan også hjelpe oss å forstå medfødte hjerte- og andre-defekter, som delvis oppstår gjennom defekt differensiering."

Utskriftsvennlig, PDF og e-post

Relaterte nyheter

Om forfatteren

redaktør

Sjefredaktør for eTurboNew er Linda Hohnholz. Hun er basert i eTN HQ i Honolulu, Hawaii.

Legg igjen en kommentar

eTurboNews | Reisebransjens nyheter