Ny førstelinjebehandling for HRR-genmutert metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson kunngjorde i dag de første resultatene fra fase 3 MAGNITUDE-studien som evaluerer undersøkelsesbruken av niraparib, en selektiv poly-ADP ribosepolymerase (PARP)-hemmer, i kombinasjon med abirateronacetat pluss prednison hos pasienter med metastatisk kastrering- resistent prostatakreft (mCRPC) med eller uten spesifikke endringer i homologe rekombinasjonsreparasjoner (HRR). Ved den endelige analysen for radiografisk progresjonsfri overlevelse (rPFS), viste behandlingskombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison en statistisk signifikant forbedring hos pasienter med HRR-genendringer. Resultatene vil bli omtalt i en muntlig presentasjon (Abstract #12; Oral Abstract Session A) ved American Society of Clinical Oncology's Genitourinary (ASCO GU) Cancers Symposium, som finner sted i San Francisco og praktisk talt fra 17. til 19. februar 2022 .

MAGNITUDE (NCT03748641) er en fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie som evaluerer sikkerheten og effekten av kombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison som førstelinjebehandling hos pasienter med mCRPC. MAGNITUDE-studien ble med hensikt designet med to uavhengige kohorter for å vurdere behandlingseffekt hos pasienter med og uten HRR-genendringer (inkludert ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2-endringer) versus standardbehandling. Kohorten av pasienter med prospektivt identifiserte HRR-genendringer inkluderte 423 pasienter, med pasienter randomisert til å motta kombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison (kombinasjonsarm [n=212]) eller placebo og abirateronacetat pluss prednison (kontrollarm [n) =211]). Ved 18.6 måneders median oppfølging viste pasienter i kombinasjonsarmen av kohorten med HRR-genendringer en signifikant forbedring i rPFS, med en reduksjon i risikoen for progresjon eller død på 27 prosent (hazard ratio [HR] 0.73; p = 0.022). Denne forbedringen var mest uttalt hos pasienter med BRCA1/2-genendringer, der en 47 prosent risikoreduksjon ble observert for rPFS (HR 0.53; p=0.001), som analysert ved blindet uavhengig sentral gjennomgang (BICR). En konsekvent, men større forbedring ble observert i etterforsker-vurdert rPFS, som viste en samlet risikoreduksjon på 36 prosent hos pasienter med HRR-genendringer (HR: 0.64; p=0.002), og en 50 prosent risikoreduksjon hos pasienter med BRCA1/2-gen endringer (HR: 0.50; p=0.0006).

Kohorten uten HRR-genendringer (n=233) oppfylte de forhåndsdefinerte futilitetskriteriene i august 2020, og viste ingen fordel av behandlingskombinasjonen (HR>1) i den HRR-biomarkørnegative populasjonen. Påmelding til denne kohorten ble stoppet på tidspunktet for nytteløshet etter anbefaling fra den uavhengige dataovervåkingskomiteen. Undersøkere og pasienter ble avblindet og gitt muligheten til å fortsette behandlingen med niraparib og abirateronacetat pluss prednison eller motta kun abirateronacetat pluss prednison etter studieforskerens skjønn.

Hos pasienter med HRR-genendringer ble det også sett klinisk relevante forbedringer i utfall ved denne første interimanalysen for sekundære endepunkter inkludert tid til oppstart av cytotoksisk kjemoterapi, tid til symptomatisk progresjon og tid til PSA-progresjon. I tillegg ble objektiv responsrate forbedret ved kombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison. Totale overlevelsesdata var umodne ved denne interimanalysen, og oppfølgingen vil fortsette for alle sekundære endepunkter.

Den observerte sikkerhetsprofilen for kombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til hvert middel. Av pasientene med HRR-genendringer opplevde 67 prosent grad 3 bivirkninger (AE) og 46.4 prosent opplevde grad 4 AE, hovedsakelig drevet av anemi og tretthet. Seponeringsraten for kombinasjonsarmen og kontrollarmen var henholdsvis 10.8 prosent og 4.7 prosent. Kombinasjonen av niraparib og abirateronacetat pluss prednison opprettholdt også den generelle livskvaliteten sammenlignet med placebo og abirateronacetat pluss prednison målt på skalaen Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostata (FACT-P).

Pasienter med HRR-genendringer, som BRCA1/2, har økt risiko for å utvikle prostatakreft, og BRCA-relatert prostatakreft er vanligvis aggressiv. Langtidsoverlevelsen er lav for pasienter med mCRPC, og de som har HRR-genendringer står overfor en dårligere prognose, noe som fører til et betydelig udekket medisinsk behov for nye terapier for denne sykdommen.