Ny kobling oppdaget mellom Alzheimers og immuncelledysfunksjoner

I en studie publisert i tidsskriftet iScience, demonstrerer teamet at subtil epileptisk aktivitet oppmuntrer til unormal hjernebetennelse i musemodeller som simulerer nøkkelaspekter ved Alzheimers sykdom. Forskerne viser at flere kjente aktører innen Alzheimers sykdom passer inn i denne spennende koblingen mellom nervesystemet og immunsystemet, inkludert proteinet tau, ofte feilfoldet og aggregert i syke hjerner, og TREM2, en genetisk risikofaktor for sykdommen.

"Våre funn tyder på måter å forebygge og reversere Alzheimers-relaterte abnormiteter i både hjernenettverk og immunfunksjoner," sier Lennart Mucke, MD, direktør ved Gladstone Institute of Neurological Disease og seniorforfatter av den nye studien. "Disse intervensjonene kan redusere sykdomssymptomer og kan til og med bidra til å endre sykdomsforløpet."

Koble sammen epileptisk aktivitet og hjernebetennelse

Forskere har visst en stund at Alzheimers sykdom er assosiert med kronisk betennelse i hjernen. En driver for denne betennelsen ser ut til å være akkumulering av amyloidproteiner i form av "plakk", et nevropatologisk kjennetegn på sykdommen.

I den nye studien identifiserte forskerne ikke-konvulsiv epileptisk aktivitet som en annen kritisk driver for kronisk hjernebetennelse i en Alzheimers-relatert musemodell. Denne subtile typen epileptisk aktivitet forekommer også hos en betydelig andel av personer med Alzheimers sykdom og kan være en prediktor for raskere kognitiv tilbakegang hos pasientene.

"En måte denne subkliniske epileptiske aktiviteten kan akselerere kognitiv nedgang på er ved å fremme hjernebetennelse," sier Melanie Das, PhD, en vitenskapsmann i Muckes gruppe og hovedforfatter av artikkelen. "Vi var glade for å finne to terapeutiske intervensjoner som undertrykte både epileptisk aktivitet og hjernebetennelse."

I musemodellen forhindret forskerne begge avvikene ved å bruke genteknologi for å eliminere proteinet tau, som fremmer nevronal hypereksitabilitet (avfyring av for mange nevroner på samme tid). De var også i stand til å reversere endringer i nevrale nettverk og immunceller, i det minste delvis, ved å behandle mus med det antiepileptiske legemidlet levetiracetam.

En nylig klinisk utprøving av levetiracetam som dukket opp fra Muckes tidligere arbeid avslørte kognitive fordeler hos pasienter med Alzheimers sykdom og subklinisk epileptisk aktivitet, og tau-senkende terapier er under utvikling, også basert på forskning i Muckes laboratorium. Den nye studien bekrefter hvor lovende disse behandlingene kan være for mennesker i de tidlige stadiene av Alzheimers sykdom.

Ny funksjon av et virkningsfullt Alzheimers risikogen

Betennelse er ikke det samme; det kan føre til sykdom, slik tilfellet er ved tilstander som revmatoid artritt, eller det kan hjelpe kroppen til å helbrede, for eksempel etter et kutt.

"Det er viktig å skille mellom om Alzheimers sykdom forårsaker for mye dårlig betennelse, svikt i god betennelse, eller begge deler," sier Mucke, som også er Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience og professor i nevrologi ved UC San Francisco. "Å se på aktiveringen av inflammatoriske celler i hjernen forteller deg ikke umiddelbart om aktiveringen er bra eller dårlig, så vi bestemte oss for å undersøke videre."

Mucke og kollegene hans oppdaget at når de reduserte den epileptiske aktiviteten i musehjernen, var en av de mest berørte betennelsesfaktorene TREM2, som produseres av mikroglia, hjernens hjemmehørende immunceller. Personer med genetiske varianter av TREM2 har to til fire ganger større sannsynlighet for å utvikle Alzheimers sykdom enn personer med normal TREM2, men forskere prøver fortsatt å tyde de nøyaktige rollene dette molekylet spiller i helse og sykdom.

Forskerne viste først at TREM2 ble økt i hjernen til mus med amyloide plakk, men redusert etter undertrykkelse av deres epileptiske aktivitet. For å finne ut hvorfor, undersøkte de om TREM2 påvirker følsomheten til mus for lave doser av et medikament som kan forårsake epileptisk aktivitet. Mus med reduserte nivåer av TREM2 viste mer epileptisk aktivitet som respons på dette stoffet enn mus med normale TREM2-nivåer, noe som tyder på at TREM2 hjelper mikroglia med å undertrykke unormale nevronale aktiviteter.

"Denne rollen til TREM2 var ganske uventet og antyder at økte nivåer av TREM2 i hjernen faktisk kan tjene et gunstig formål," sier Das. «TREM2 er først og fremst studert i forhold til patologiske kjennetegn ved Alzheimers sykdom som plakk og floker. Her fant vi ut at dette molekylet også har en rolle i å regulere nevrale nettverksfunksjoner."

"De genetiske variantene av TREM2 som øker risikoen for Alzheimers sykdom ser ut til å svekke funksjonen," legger Mucke til. "Hvis TREM2 ikke fungerer som den skal, kan det være vanskeligere for immunceller å undertrykke neuronal hypereksitabilitet, som igjen kan bidra til utviklingen av Alzheimers sykdom og akselerere kognitiv nedgang."

Flere farmasøytiske selskaper utvikler antistoffer og andre forbindelser for å forbedre funksjonen til TREM2, først og fremst for å forbedre fjerningen av amyloidplakk. Ifølge Mucke kan slike behandlinger også bidra til å undertrykke unormal nettverksaktivitet ved Alzheimers sykdom og relaterte tilstander.