Behandling og vaksinasjon: En europeisk suksesshistorie for COVID-19

Fokuset er særlig på legemidler som allerede er godkjent for en annen sykdom eller som i det minste er under utvikling. Omstilling av dem kan lykkes raskere enn en grunnleggende ny utvikling.

En rekke eksisterende medisiner testes for tiden for deres egnethet for koronasykdom Covid-19. De tilhører vanligvis en av de følgende tre gruppene:

Imidlertid er det fremdeles prosjekter for ny medisinutvikling.

Få raskt klarhet om medisinens egnethet

I en rekke studier der slik medisinering ble og blir testet for egnethet i Kina og andre steder, var bare noen få dusin pasienter involvert. og det er ofte ingen direkte sammenligning med pasienter som bare får grunnleggende medisinsk behandling uten tilleggsmedisiner. Slike studier kan settes opp raskt, men resultatene er ofte tvetydige. Det er også mange Covid-19 pasienter på klinikker internasjonalt, men ikke så mange at det kan brukes til å teste alle legemidler som for øyeblikket er foreslått.

Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) har derfor bedt selskaper og forskningsinstitusjoner om å organisere multinasjonale, flerarmede, kontrollerte og randomiserte pasientstudier for medisinene deres som mulig:

Slike studier, ifølge EMA, vil være mer sannsynlig å føre til klare resultater om legemidlers egnethet sammenlignet med små studier, som da også vil gjøre det mulig å godkjenne medisinene mot Covid-19.

Verdens helseorganisasjon (WHO) kunngjorde nylig en slik studie: Denne studien, kalt SOLIDARITY, er ment å sammenligne fire behandlinger med legemidler som er kvalifisert for en funksjonell endring med hverandre og med den rene grunnleggende behandlingen. Studien vil derfor ha følgende ”studiearmer” (= typer behandling) der det forventes flere tusen pasienter å delta - tilfeldig fordelt:

Medisinske institusjoner fra Argentina, Iran og Sør-Afrika skal delta i studien. Et overvåkingsnemnd vil jevnlig gjennomgå midlertidige resultater av studien og avslutte studiearmene der pasientene ikke er bedre (eller enda dårligere) enn i kontrollgruppen. Det er også mulig å legge til flere armer i studien, der andre tilleggsbehandlinger blir prøvd ut.

Samtidig startet DISCOVERY-studien i Europa og Storbritannia med en veldig lik struktur, koordinert av den franske forskningsorganisasjonen INSERM. 3,200 pasienter fra Tyskland, Belgia, Frankrike, Luxembourg, Nederland, Spania, Sverige og Storbritannia skal delta. I stedet for klorokin, skal lignende malariamedisin hydroksyklorokin brukes.

Remdesivir ble opprinnelig utviklet av Gilead Sciences mot Ebola-infeksjoner (som det ikke er bevist mot), men har vist seg å være effektivt mot MERS-virus i laboratoriet. Legemidlet med denne aktive ingrediensen blir nå testet i flere studier mot SARS-CoV-2.

CytoDyn er tester om det er antistoffmedisin Leronlimab er effektivt mot koronavirus. Det har blitt utviklet lenge mot HIV og trippel-negativ brystkreft, som det allerede er testet for i studier. En fase II-prøve for Covid-19 er nå ventet.

AbbVie har et annet HIV-medikament med kombinasjon av aktive ingredienser lopinavir/ritonavirgjort tilgjengelig for testing som Covid-19-terapeutisk. Studier med pasienter pågår, inkludert en studie der pasienter også pust inn Novaferon fra Beijing Genova Biotech . Dette alfa-interferonet er godkjent i Kina for behandling av hepatitt B. Legemidlet skal nå testes i store studier over hele verden.

Selskapet Ascletis Pharma kombinerer ritonavir i stedet med en godkjent i Kina for hepatitt C-medisin med den aktive ingrediensen Danoprevir . Studier pågår.

I Kina, selskapet Zhejiang Hisun farmasøytisk Kliniske studier av Covid-19-behandling med et antiviralt legemiddel som inneholder den aktive ingrediensen favilavir godkjent. Så langt har favilavir bare blitt godkjent for influensabehandling (i Japan og Kina).

Også faktisk mot influensa er i utvikling ATR-002 , en kinasehemmere av selskapet Atriva Therapeutics i Tübingen. Selskapet undersøker nå om den aktive ingrediensen også kan hemme spredningen av SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Wien) og University of British Columbia vil ha stoffet APN01test som har kommet frem fra SARS-forskning og som allerede er testet i pasientstudier mot andre lungesykdommer. Det blokkerer et molekyl på overflaten av lungecellene som virusene bruker som et mål for å komme inn i cellene.

Klorokin har faktisk blitt kjent som en aktiv ingrediens i malariamedisiner, men har bare blitt foreskrevet veldig lite de siste årene. Imidlertid er det nå kjent at den aktive ingrediensen også kan brukes antiviralt. Etter positive laboratorietester mot SARS-CoV-2. I mellomtiden fikk kinesiske forskere også nyheten om at klorokin har vist seg å være effektiv i en klinisk studie. Bayer-selskapet startet deretter produksjonen av det opprinnelige preparatet med klorokin. Studier på

malariamedisiner med lignende virkestoff hydroksyklorokin blir også for tiden undersøkt. Selskapet Novartis har avtalt å støtte denne innsatsen og i tilfelle positive avgjørelser fra reguleringsmyndighetene i slutten av mai opptil 130 millioner doseringsenheter derav for behandling av mennesker over hele verden. Også, Sanofi å gi et malariamedisin med dette legemidlet tilgjengelig.

Fra forrige applikasjonsfelt, Kamostat Mesilat er faktisk ikke et antiviralt middel - et medikament med det er godkjent i Japan for betennelse i bukspyttkjertelen. Forskere fra et tysk konsortium av forskningsinstitusjoner ledet av det tyske Primate Center i Göttingen har imidlertid funnet at det hemmer et enzym fra lungeceller i laboratoriet som er viktig for penetrering av SARS-CoV-2-virusene. Du planlegger derfor å teste det i kliniske studier.

Også den aktive ingrediensen Brilacidin fra selskapet Innovation Pharmaceuticals ble ikke opprinnelig utviklet mot virus. Snarere blir det for tiden testet for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer og betennelse i munnslimhinnen. Det forventes imidlertid at den kan angripe den ytre hylsen til SARS-CoV-2-viruset. Dette blir for tiden undersøkt i cellekulturer.

Det spanske selskapet PharmaMar ønsker å teste stoffet sitt med plitidepsin i en studie mot Covid-19 etter å ha oppmuntret laboratorietester. Legemidlet, som faktisk er godkjent i Australia og Sørøst-Asia for behandling av myelomatose (en form for benmargskreft), må hemme virusmultiplikasjonen fordi det blokkerer det nødvendige proteinet EF1A i de berørte cellene.

Pfizer er tester for øyeblikket ekstra antivirale midler i laboratoriet som selskapet tidligere har utviklet for behandling av andre virussykdommer. Hvis en eller flere av dem viser seg i laboratorietester, vil Pfizer utsette dem for de relevante toksikologiske testene og begynne å teste med mennesker i slutten av 2020. Også MSD undersøker for øyeblikket hvilken av dens antivirale legemidler mot SARS-CoV-2 kan være effektiv. Novartis undersøker hvilke av sine egne produkter og hvilke stoffer fra eget stoffbibliotek for medikamentutvikling som også kan være egnet for behandling av Covid 19 pasienter - det være seg som et antiviralt legemiddel eller det være seg på en annen måte (se nedenfor).

Immunreaksjoner er grunnleggende ønskelige hos smittede mennesker; de må bare ikke være så overdrevne at de forårsaker mer skade enn hjelp i lungene.
Av denne grunn skal overdrevne immunreaksjoner dempes i alvorlig syke pasienter i flere prosjekter.

Sanofi og Regeneron tester derfor deres immunmodulator sarilumab i en studie med berørte Covid-19 pasienter. Denne interleukin-6-antagonisten er godkjent for revmatisme.

Roche tester sin interleukin-6-antagonist tocilizumabmed Covid-19 pasienter som har alvorlig lungebetennelse. Legemidlet er allerede godkjent for behandling av revmatoid artritt. Kinesiske leger har også testet det på pasienter smittet med svin i noen uker.

Kinesiske leger tester også fingolimod immunmodulator med pasienter. Den ble utviklet av Novartis for behandling av multippel sklerose og er godkjent for det.

I Canada, colchicine er blir testet i en klinisk studie til behandle overdreven immunrespons, ledet av Montreal Heart Institute. Legemidlet er godkjent mot gikt (og i noen land også mot perikarditt).

I bredere forstand kan du ogsåNatriummetaarsenitt (NaAsO ₂ ) er en av immunmodulatorene fordi den demper produksjonen av visse messenger-stoffer i immunsystemet (cytokinene), som kan utløse intensive immunreaksjoner. Det sørkoreanske selskapet Komipharm har utviklet et medikament for svulstassosiert smerte (prosjektnavn PAX-1-001). Det har nå bedt om kliniske studier for å teste legemidlet på Covid-19 pasienter.

Kinesiske forskere ønsker å teste et Roche-legemiddel med den aktive ingrediensen pirfenidon som allerede er godkjent for pasienter med idiopatisk lungefibrose. Denne medisinen motvirker arrdannelse i skadet lungevev.

Det kanadiske selskapet Algernon Pharmaceuticals planlegger å teste legemidlet NP-120 med den aktive ingrediensen Ifenprodil for egnethet. Ifenprodil er nå patentfritt i Japan og Sør-Korea mot nevrologiske sykdommer. Algernon har utviklet et medikament mot idiopatisk lungefibrose med denne aktive ingrediensen i noen tid.

Det wienske bioteknologiselskapet Apeptico vil ha sin aktive ingrediens Solnatidmot nåværende lungesvikt (ARSD) for egnethet for Covid-19 pasienter med alvorlig lungeskade. Det er ment å gjenopprette tettheten av membraner i lungevevet.

Det amerikanske selskapet Bioksytran utvikler for tiden også et medikament med den aktive ingrediensen BXT-25 for pasienter med ARDS. Det forventes å forbedre oksygenopptaket i en skadet lunge og hjelpe pasienter som bare kan få tilstrekkelig oksygen via en kunstig lunge. Selskapet ønsker også å prøve ut stoffet med en partner for alvorlig syke pasienter med Covid-19.

Et økende antall prosjekter prøver også å utvikle nye medisiner mot Covid-19. Det er tre typer prosjekter:

Her er noen eksempler på prosjekter fra disse områdene:

Antistoffer for passiv immunisering

En av de gamle metodene for medisin for å bekjempe patogener er å injisere pasienter med antistoffer fra blodserumet til mennesker (eller dyr) som allerede har overlevd sykdommen. Difteria antiserum av Emil von Behring fra 1891 hadde allerede denne effekten, selv om ingen visste noe om antistoffer på den tiden. Et annet eksempel er sprøyter for passiv immunisering ("passiv vaksinasjon") av mennesker som kan ha blitt smittet med stivkrampe fordi de ikke har blitt vaksinert mot den. Nylig har flere antistoffholdige Ebola-medisiner også vist seg å være svært effektive i studier.

De fleste av prosjektene for utvikling av nye medisiner mot SARS-CoV-2 fokuserer derfor på blodserumet fra tidligere Covid 19-pasienter, det såkalte "rekonvalescent serum". Håpet er at noen av antistoffene den inneholder vil være i stand til å gjøre SARS-CoV-2 ute av stand til å reprodusere seg i kroppen.

Denne begrunnelsen følges av et prosjekt fra Takeda-selskapet: Inden for rammen av TAK-888 prosjektet, er målet å skaffe en antistoffblanding fra blodplasmaet til mennesker som har kommet seg fra Covid-19 (eller senere fra personer som har blitt vaksinert mot Covid-19). En slik blanding kalles anti-SARS-CoV-2 polyklonalt hyperimmunt globulin (H-IG) ; behandlingen med "passiv immunisering".

Andre selskaper og forskningsgrupper i verden følger også denne grunnideen, men går et skritt videre når det gjelder bioteknologi: De starter også med rekonvalesensserum, men plukker ut de mest passende antistoffene og kopierer dem deretter med biotekniske midler for å produsere legemiddel. Et av disse prosjektene blir fulgt av det svenske Karolinska instituttet. Et annet selskap, AbCellera og Lilly, har kunngjort at innen få måneder vil den mest effektive av mer enn 500 antistoffer oppnådd bli brukt til å utvikle et medikament som kan testes på pasienter. Også AstraZeneca (Storbritannia), Celltrion (Sør-Korea) og (ifølge medieoppslag) Boehringer Ingelheim og det tyske senteret for infeksjonsforskning (DZIF) jobber med å utvikle et medikament på denne måten.

Et konsortium av forskningsinstitusjoner i USA går et skritt videre som en del av DARPA Pandemic Preparedness Platform. Til slutt bør stoffet deres ikke inneholde kopier av de mest effektive antistoffene fra selve rekonvalesent plasma, men i stedet genene for det - i form av mRNA. Alle som blir injisert med dette mRNA, produserer antistoffene selv i kroppen sin en stund og er beskyttet. Fordelen med denne prosedyren: Det er sannsynligvis mulig å produsere store mengder medikamentdoser raskere enn hvis du skulle produsere antistoffene bioteknologisk. Ulempen: Så langt er det ingen andre medikamenter som fungerer slik. Prosjektet ledes blant annet av James Crowe, Vanderbilt University, Tennessee, som mottok Future Insight Prize fra det tyske selskapet Merck i 2019 for sitt banebrytende arbeid innen dette feltet.

Flere prosjekter for nye medikamenter varierer tilnærmingen “konvalescent serum”. Dermed Vir Biotechnology tidligere antistoffer fra blodserumet til pasienter gjenopprettet som har gjenopprettet fra SARS-infeksjon i 2003. Selskapet undersøker nå med de amerikanske instituttene NIH og NIAID om de også er i stand til å stoppe multiplikasjonen av SARS-CoV-2. Vir Biotechnology samarbeider med det amerikanske selskapet Biogen og det kinesiske selskapet WuXi Biologics om bioteknologisk produksjon av "kopier" av disse antistoffene.

Forsker fra University of Utrecht (Nederland) testet også antistoffer fra blodserumet til SARS-rekonvalesenter fra 2003. De fant et antistoff som kan hemme spredningen av SARS-CoV-2 i kultur. Det skal nå testes videre. Regeneron er  kjører et lignende prosjekt: Selskapet tester et legemiddel med de monoklonale ntistoffene REGN3048 og REGN3051 i en fase I-studie med frivillige. Disse antistoffene ble utviklet for å behandle MERS coronavirus, som er relatert til SARS-CoV-2. Eksisterende prosjekter i tidlige stadier for antivirale legemidler Et forskerteam ved Universitetet i Lübeck følger en annen vei

I årevis har det utviklet såkalte alfa-ketoamider som antivirale midler mot korona og enterovirus (som blant annet er ansvarlige for munnrot). I laboratorietester hemmer nye eksperimentelle stoffer multiplikasjonen av disse virusene. En av dem, kalt “13b”, er optimalisert mot koronavirus. Det skal nå testes i cellekulturer og med dyr, og i tilfelle positive resultater, skal det testes i studier med mennesker sammen med et farmasøytisk selskap.

Nye legemiddelutviklingsprosjekter

En rekke store farmasøytiske selskaper har gått sammen om å utvikle nye terapeutiske medisiner (som vaksiner og diagnostikk) mot Covid-19. I et første trinn vil de gjøre sine egne samlinger av molekyler tilgjengelige, som noen data om sikkerhet og handlingsmåte allerede er tilgjengelig for. Disse skal testes av anlegget “Covid-19 Therapeutics Accelerator”, som ble lansert av Gates Foundation, Wellcome og Mastercard. For molekyler som er klassifisert som lovende, bør tester med dyr også begynne innen to måneder. Gruppen av selskaper inkluderer BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer og Sanofi.

Selskapene følger en annen planVir Pharmaceuticals og Alnylam Pharmaceuticals. Du har kunngjort at du vil utvikle såkalte siRNA-midler som blokkerer viruset ved å få noen av dets gener til å slutte å virke. Tilnærmingen kalles gendemping.